Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
ВЕЛПАНАТ
Торговое название
Велпанат
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг/100 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активные вещества — софосбувира 400,0 мг
велпатасвира 100,0 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
состав оболочки: опадрай II синий 85F505153 (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, FD&C синий#1/Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е 133)), вода очищенная.
Описание
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой «S» на одной стороне и «V» на другой стороне .
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного применения. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С.
Код АТХ J05AР
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
При пероральном приеме софосбувира и велпатасвира, софосбувир всасывается быстрее и средний пик концентрации препарата в плазме крови составляет 1 час после приема. Средним пиком концентрации велпатасвира является 3 часа после перорального приема.
Распределение
Софосбувир приблизительно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека и это связывание не зависит от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека.
Велпатасвир связывается с белками плазмы крови больше чем на 99.5%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл.
Биотрансформация
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени образуя форму фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфат GS-461203. Путь метаболической активизации включает в себя последовательный гидролиз части сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином А (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщеплением фосфорамидата с помощью нуклеотид-связывающего белка 1 с гистидиновыми триадами (HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом.
Выведение из организма
После однократного перорального приема 400 мг – софосбувира, среднее общее выведение радиоактивной дозы составляет более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводятся почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляет собой неактивный метаболит (GS-331007) 78%, тогда как 3,5% выводится в виде софосбувира. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.
После однократного применения 100 мг — велпатасвира перорально, среднее восстановление дозы составляет более 95%, выведение почками примерно 94% и кишечником 0,4 %. Билиарная экскреция исходного лекарственного средства является основным путем выведения из организма велпатасвира. Средний окончательный период полувыведения велпатасвира при применении софосбувира и велпатасвира составляет приблизительно 15 часов.
Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС (вируса гепатита С) NS5B (неструктурного белка), которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и таким образом вызывать обрыв цепи.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, соединенным с белком NS5A ВГС, который необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС.
Антивирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира и велпатасвира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a, составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира и велпатасвира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b, 5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD софосбувира и велпатасвира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира и велпатасвира в in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична активности софосбувира и велпатасвира в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Резистентность
В культуре клеток
В культуре клеток исследовались репликоны ВСГ нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к cофосбувиру.
Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, За, 4а, 5а и 6а). Сайт — направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.
Выбор in vitro репликонов ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру проводился в клеточной культуре для множественных генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Варианты были выбраны на стойких к NS5A позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Сопоставимые по сопротивлению варианты (ССВ), выбранные из 2 или более генотипов, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных NSVA ССВ показал, что замещения, приписывающие > 100-кратное снижение восприимчивости велпатасвира представляют собой M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H / N в генотипе 2b , Y93H в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q / R в генотипе 6. Никакие индивидуальные замены, протестированные в генотипах 2a, 4a или 5a, не давали > 100-кратного снижения восприимчивости велпатасвира. Комбинации этих вариантов часто демонстрировали большее снижение восприимчивости к велпатасвиру, чем одиночные ССВ.
Перекрестная резистентность
Данные in vitro свидетельствуют о том, что большинство ССВ NS5A, которые вызывают устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, остаются восприимчивыми к велпатасвиру. Велпатасвир был активен против софосбувир-резистентной замены S282T в NS5B, тогда как все связанные с велпатасвир-резистентными заменами в NS5A были полностью восприимчивы к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны в отношении замещений, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами действий, такими как NSKB-ненуклеозидные ингибиторы и ингибиторы NS3-протеазы.
Показания к применению
— лечение хронического вирусного гепатита С в составе противовирусной комбинированной терапии у взрослых.
Способ применения и дозы
Лечение должен назначать врач с опытом лечения хронического гепатита С.
Принимать внутрь, 1 таблетку Велпаната один раз в сутки, во время еды или после. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Не желательно разжевывать или разламывать, имеет горький вкус.
Таблица 1: Рекомендуемое лечение и продолжительность для всех генотипов вируса гепатита С
Популяция пациентова
Лечение и продолжительность
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
Препараты софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель
Добавление рибавирина можно рассматривать для пациентов с генотипом 3 с компенсированным циррозом.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Софосбувир и велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель
a. Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивирующей трансплантацией печени после вируса гепатита С.
Коррекция дозы
Таблица 2: Рекомендации по дозированию рибавирина при применении с софосбувиром и велпатасвиром пациентам с декомпенсированным циррозом
Пациент
Доза Рибавирина
Чайлд-Пью-Туркотта (СРТ) Цирроз Класса B до трансплантации
1000 мг в день для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг для пациентов с весом ≥ 75 кг
CPT цирроза класса C до трансплантации
CPT цирроза класса B или C после трансплантации
Начальная доза 600 мг, которую можно увеличивать до максимальной 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом >75 кг), при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, в соответствии с клиническими показаниями, на основании уровня гемоглобина.
Если рибавирин принимается инфицированными пациентами с генотипом 3 и компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом> 75 кг).
Пациентов следует предупредить, что если в течение 3 часов после дозирования возникает рвота, следует принять дополнительную таблетку Велпаната. Если рвота происходит более чем через 3 часа после применения препарата, дальнейшая доза Велпаната не требуется.
Если время применения Велпаната было пропущено в течение 18 часов, следует принять таблетку как можно скорее. Следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме составило более 18 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 42 ч), то следует пропустить и принять дозу Велпаната в обычное время.
Не следует применять двойную дозу Велпаната.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы софосбувира и велпатасвира. Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации рСКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующая гемодиализа.
Нарушение функции печени
Не требуется коррекция дозы софосбувира и велпатасвира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Класс A, B или C по шкале Чайлда—Пью). Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира оценивались у пациентов с циррозом класса B, но не у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлда—Пью.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия
— головные боли, усталость и тошнота
— в комбинации с рибавирином возможно снижение содержания гемоглобина.
Описание отдельных побочных реакций.
Сердечные аритмии
Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались, когда софосбувир и велпатасвир, использовались в сочетании с амиодароном и / или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к софосбувиру и велпатасвиру или любому другому компоненту препарата.
Внимание! полный курс лечения- 3 банки (3*70000=210000тг)
